El objetivo es investigar el efecto de la proteína de unión a caja X (XBP1) derivada de macrófagos tipo M2 sobre la resistencia de las células de cáncer colorrectal (CRC) a oxaliplatino (Ox) mediante la regulación de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 2 (SREBP2). Métodos: las células HCT116, SW480 y LoVo se cultivaron en medio con Ox durante 48 horas, se seleccionó la línea celular más sensible a Ox y se estableció una línea celular resistente a CRC-Ox mediante un método de aumento progresivo de la concentración del fármaco. Se usaron medios condicionados M0 (M0-CM) y M2 (M2-CM) para tratar células parentales sensibles a Ox (HCT116-S) y células resistentes a Ox (HCT116-R), observando los efectos de M0-CM y M2-CM sobre HCT116-S y HCT116-R y dividiéndolas en grupos M0-CM+HCT116-S, M2-CM+HCT116-S, M0-CM+HCT116-R y M2-CM+HCT116-R. Para estudiar el efecto de la activación de XBP1 en macrófagos M2 sobre el crecimiento celular de HCT116 y la resistencia a Ox, las células HCT116-R se dividieron en grupo control negativo de sobreexpresión M2-CM (M2^oe-NC-CM; macrófagos M2 transfectados con oe-NC, medio condicionado cocultivado con HCT116-R), grupo M2^oe-NC-CM+Ox (mismo procedimiento con tratamiento Ox 4 μg/ml), grupo sobreexpresión XBP1 M2-CM (M2^oe-XBP1-CM; macrófagos M2 transfectados con plasmidio para sobreexpresión de XBP1, medio condicionado cocultivado con HCT116-R) y grupo M2^oe-XBP1-CM+Ox (mismo procedimiento con tratamiento Ox). Para investigar el efecto de la reducción de SREBP2 en HCT116-R, las células se dividieron en grupo control normal, grupo con ARN interferente pequeño para SREBP2 (si-SREBP2), grupo M2^oe-XBP1-CM y grupo si-SREBP2+M2^oe-XBP1-CM. Se usaron ensayos CCK-8, Transwell y citometría de flujo para evaluar la viabilidad, capacidad invasiva y apoptosis de las células HCT116. La expresión de ARNm de SREBP2 se detectó con qRT-PCR y las proteínas XBP1 y SREBP2 con Western blot. Se estableció modelo animal con ratones desnudos por inoculación subcutánea con macrófagos M2 transfectados (vector vacío o oe-XBP1) y células HCT116 para comparar volumen y peso tumoral, y se detectó la expresión de XBP1 y SREBP2 en tumor mediante inmunohistoquímica. Resultados: CCK-8 mostró que Ox inhibe significativamente la viabilidad de HCT116 comparado con SW480 y LoVo (P<0.05). En M2-CM+HCT116-S la viabilidad e invasión aumentaron significativamente y la apoptosis disminuyó comparado con M0-CM+HCT116-S (P<0.05); similares resultados en comparación con M0-CM+HCT116-R y M2-CM+HCT116-R (P<0.05). El nivel de proteína XBP1 fue significativamente mayor en HCT116-R de M2-CM+HCT116-R comparado con M0-CM+HCT116-R (P<0.05). Comparado con M2^oe-NC-CM, en M2^oe-XBP1-CM aumentó la viabilidad y la invasión y disminuyó la apoptosis (P<0.05). La sobreexpresión de XBP1 aumentó significativamente los niveles de ARNm y proteína SREBP2 comparado con M2^oe-NC-CM+Ox (P<0.05). Comparado con el control normal, si-SREBP2 redujo la viabilidad y la invasión y aumentó la apoptosis (P<0.05). Comparado con M2^oe-XBP1-CM, si-SREBP2+M2^oe-XBP1-CM redujo la viabilidad y la invasión y aumentó la apoptosis (P<0.05). En experimentos in vivo, la sobreexpresión de XBP1 revirtió la inhibición del crecimiento tumoral por Ox (P<0.05) y aumentó la expresión de SREBP2 (P<0.05). Conclusión: XBP1 derivado de macrófagos tipo M2 promueve la resistencia de células CRC a Ox mediante la activación de SREBP2.

Macrófagos tipo M2; proteína de unión X-box 1; cáncer colorrectal; oxaliplatino