Nas lesões secundárias após lesão da medula espinhal (SCI), a destruição da barreira hematoencefálica espinhal (BSCB) é um dos principais elos que inicia a cascata inflamatória, agravando o edema tecidual e a morte neuronal. Estudos patológicos recentes mostram que mecanismos multidimensionais, como hemodinâmica anormal, migração leucocitária transmembrana, envelhecimento das células endoteliais e respostas autoimunes, levam a um aumento abrupto da permeabilidade da BSCB após SCI. Este artigo revisa os avanços nas estratégias terapêuticas de nanomedicina e intervenções moleculares direcionadas à lesão da BSCB após SCI, incluindo o uso de exossomos modificados por engenharia para o transporte de microRNA ou moléculas antioxidantes para reparar as junções estreitas endoteliais, uso de transportadores nano bifuncionais que respondem a espécies reativas de oxigênio e que se dirigem à lesão para alcançar acumulação eficiente e liberação inteligente de medicamentos através da barreira, além da inibição de vias de sinalização chave, como NF-κB, para interromper o ciclo maligno de inflamação e estresse oxidativo, visando fornecer referências para a reparação precoce da BSCB após SCI e tratamentos personalizados e precisos.